為落實(shí)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于適用國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號(hào)）的要求，我中心依據(jù)ICH藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》（以下稱“本標(biāo)準(zhǔn)和程序”），具體如下：
一、 申請(qǐng)人獲準(zhǔn)開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗(yàn)后，對(duì)于臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)（以下簡(jiǎn)稱“非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)”），以及本標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)定的其它情形，都應(yīng)按照本標(biāo)準(zhǔn)和程序在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)向國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告。
二、 嚴(yán)重不良反應(yīng)指以下情形之一：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命，指嚴(yán)重病人即刻存在死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并非是指假設(shè)將來發(fā)展嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)死亡；（3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；（4）永久或顯著的功能喪失；（5）致畸、致出生缺陷；（6）其他重要醫(yī)學(xué)事件：必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對(duì)其他的情況加速報(bào)告，如重要醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學(xué)措施來預(yù)防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴(yán)重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。
三、 非預(yù)期不良反應(yīng)指不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、后果或頻率，不同于試驗(yàn)藥物當(dāng)前相關(guān)資料（如研究者手冊(cè)等文件）所描述的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。研究者手冊(cè)作為主要文件提供用以判斷某不良反應(yīng)是否預(yù)期或非預(yù)期的安全性參考信息。如：（1）急性腎衰在研究者手冊(cè)中列為不良反應(yīng)，但試驗(yàn)過程中出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎，即應(yīng)判斷為非預(yù)期不良反應(yīng)，（2）肝炎在研究者手冊(cè)中列為不良反應(yīng)，但試驗(yàn)過程中發(fā)生急性重型肝炎，即應(yīng)判斷為非預(yù)期不良反應(yīng)。
四、 申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)期間，判斷與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均需要按本標(biāo)準(zhǔn)和程序以個(gè)例安全性報(bào)告的方式快速報(bào)告。
申請(qǐng)人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達(dá)成一致時(shí)，其中任一方判斷不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的，也應(yīng)該進(jìn)行快速報(bào)告。
五、 以下情況一般不作為快速報(bào)告內(nèi)容：（1）非嚴(yán)重不良事件；（2）嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無關(guān)；（3）嚴(yán)重但屬預(yù)期的不良反應(yīng)；（4）當(dāng)以嚴(yán)重不良事件為主要療效終點(diǎn)時(shí)，不建議申請(qǐng)人以個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）形式向國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)報(bào)告。
六、陽性對(duì)照藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請(qǐng)人有責(zé)任決定是否向其他的藥品生產(chǎn)商和/或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。申請(qǐng)人必須向藥品生產(chǎn)商或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告該類事件。與安慰劑相關(guān)的不良事件一般不符合不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)而快速報(bào)告。
七、非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)個(gè)例安全性報(bào)告內(nèi)容應(yīng)按照ICH 《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全性報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)要素》相關(guān)要求報(bào)告。相關(guān)術(shù)語應(yīng)采用ICH《M1：監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》進(jìn)行編碼。
八、 申請(qǐng)人是藥物臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測(cè)與非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的責(zé)任主體。申請(qǐng)人應(yīng)指定專職人員負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測(cè)與嚴(yán)重不良事件報(bào)告管理；應(yīng)制訂臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測(cè)與嚴(yán)重不良事件報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對(duì)所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)；應(yīng)掌握臨床試驗(yàn)過程中最新安全性信息，及時(shí)進(jìn)行安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，向試驗(yàn)相關(guān)方通報(bào)有關(guān)信息，并負(fù)責(zé)對(duì)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。
九、 申請(qǐng)人獲知嚴(yán)重不良事件后，應(yīng)立即對(duì)嚴(yán)重不良事件進(jìn)行全面分析、評(píng)估和判斷。根據(jù)嚴(yán)重不良事件的性質(zhì)（類別）按以下時(shí)限向國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)快速報(bào)告：
（一）對(duì)于致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請(qǐng)人應(yīng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過7天，并在隨后的8天內(nèi)報(bào)告、完善隨訪信息。
注：申請(qǐng)人首次獲知當(dāng)天為第0天。
（二）對(duì)于非致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請(qǐng)人應(yīng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過15天。
十、 快速報(bào)告開始時(shí)間為臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)日期/國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)默示許可開始日期，結(jié)束時(shí)間為國內(nèi)最后一例受試者隨訪結(jié)束日期。臨床試驗(yàn)結(jié)束或隨訪結(jié)束后至獲得審評(píng)審批結(jié)論前發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，由研究者報(bào)告申請(qǐng)人，若屬于非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，也應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。
十一、 申請(qǐng)人在首次報(bào)告后，應(yīng)繼續(xù)跟蹤嚴(yán)重不良反應(yīng)，以隨訪報(bào)告的形式及時(shí)報(bào)送有關(guān)新信息或?qū)η按螆?bào)告的更改信息等，報(bào)告時(shí)限為獲得新信息起15天內(nèi)。
十二、 國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)以符合ICH E2B（R3）的電子傳輸方式接收申請(qǐng)人提交的藥物臨床試驗(yàn)期間個(gè)例安全性報(bào)告后，進(jìn)行分析評(píng)估，必要時(shí)按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提出修改試驗(yàn)方案、暫?；蚪K止藥物臨床試驗(yàn)等意見。
十三、 除了非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)例安全性報(bào)告之外，對(duì)于其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，申請(qǐng)人也應(yīng)盡快向國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)報(bào)告，同時(shí)需對(duì)每種情況做出醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷。一般而言，對(duì)于明顯影響藥品風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)進(jìn)程的信息，均屬于此類情況，例如：(1)對(duì)于已知的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生率增加，判斷具有臨床重要性；(2)對(duì)暴露人群有明顯的危害，如在治療危及生命疾病時(shí)藥品無效；(3)在新近完成的動(dòng)物試驗(yàn)中的重大安全性發(fā)現(xiàn)(如致癌性) 。
十四、 申請(qǐng)人從其它來源獲得的與試驗(yàn)藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的信息也應(yīng)當(dāng)向國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告。
十五、 無論境內(nèi)、境外的個(gè)例安全性報(bào)告及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告均應(yīng)采用中文報(bào)告。
十六、 個(gè)例安全性 報(bào)告及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告中均應(yīng)清楚標(biāo)明藥物申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的受理號(hào)。
個(gè)例安全性報(bào)告中，申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的受理號(hào)填寫在數(shù)據(jù)元素G.k.3.1批準(zhǔn)號(hào)/許可號(hào)（G.k.3.1 Authorisation / Application Number）項(xiàng)下。
十七、個(gè)例不良反應(yīng)電子傳輸方式：
1．GATEWAY方式提交
申請(qǐng)人申請(qǐng)GATEWAY賬號(hào)并進(jìn)行電子傳輸測(cè)試，測(cè)試成功后，進(jìn)行正式提交。
2．XML文件方式提交
申請(qǐng)人登陸國家藥品審評(píng)中心官方網(wǎng)站（www.cde.org.cn），在“申請(qǐng)人之窗”注冊(cè)賬號(hào)，在左側(cè)菜單欄下的“藥物警戒提交”提交XML格式文件。
以上兩種方式可任選其一。具體方法詳見附件。
十八、其它潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息的快速報(bào)告，可通過電子郵件的方式發(fā)送到：lcqjywjj@cde.org.cn。
附件：符合ICH E2B（R3）要求的個(gè)例安全性報(bào)告電子
傳輸技術(shù)文檔
藥品審評(píng)中心
2018年4月27日
附件：
符合ICH E2B（R3）要求的個(gè)例安全性報(bào)告的
電子傳輸技術(shù)文檔
一、個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）的發(fā)送方準(zhǔn)備
1.用戶首先需要登陸國家藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥品審評(píng)中心）官網(wǎng)（www.cde.org.cn）注冊(cè)申請(qǐng)人之窗賬號(hào)。
2.注冊(cè)賬號(hào)后，用戶可以采用以下兩種方式之一提交ICSR報(bào)告：網(wǎng)關(guān)對(duì)網(wǎng)關(guān)（gatewayto gateway）；申請(qǐng)人之窗上傳XML文件。
3.兩種方式均需要用戶執(zhí)行相應(yīng)的測(cè)試步驟，以保證正式遞交的ICSR符合ICHE2B（R3）和藥品審評(píng)中心的相關(guān)規(guī)范。
二、個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）的提交
依照E2B（R3）的指導(dǎo)，ICSR的電子化傳輸和遞交應(yīng)提供規(guī)定的數(shù)據(jù)元素。電子化傳輸和遞交依賴于XML模式的信息標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)、臨床試驗(yàn)研究期間以及持續(xù)進(jìn)行的安全性監(jiān)測(cè)。
注：如果初始的ICSR以紙質(zhì)提交，而后續(xù)的ICSR以電子形式提交，則應(yīng)在后續(xù)電子提交的ICSR敘述部分聲明其首次報(bào)告曾經(jīng)通過紙介質(zhì)提交。
方式一：通過Gateway to Gateway提交步驟
1.提交測(cè)試報(bào)告:
(1)填寫《ICSR電子傳輸賬號(hào)申請(qǐng)表》，發(fā)送至E2Btest@cde.org.cn，注冊(cè)用于個(gè)例安全性報(bào)告的電子傳輸測(cè)試賬號(hào)。詳見附表。
(2)藥品審評(píng)中心工作人員收到郵件申請(qǐng)后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評(píng)中心建立電子傳輸鏈接：
①藥品審評(píng)中心的聯(lián)系方式（針對(duì)ICSR電子傳輸相關(guān)事宜，使用E2Btest@cde.org.cn郵件聯(lián)系）；
②藥品審評(píng)中心接收測(cè)試報(bào)告的URL，企業(yè)需配置URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換（electronicdata interchange, EDI）模塊中；
③藥品審評(píng)中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方EDI模塊所在服務(wù)器上；
④藥品審評(píng)中心在電子傳輸過程中的識(shí)別ID，這個(gè)ID對(duì)應(yīng)的是E2B（R3） 規(guī)范中的元素N.2.r.3 信息接收者標(biāo)識(shí)符，企業(yè)需要將此ID配置入發(fā)送方的EDI模塊中，用于標(biāo)識(shí)傳輸文件的接收方為藥品審評(píng)中心。
(3)用戶發(fā)送一份測(cè)試的ICSR報(bào)告，驗(yàn)證模塊間的對(duì)接有效且可以傳輸符合E2B （R3）要求的電子文檔，當(dāng)收到藥品審評(píng)中心確認(rèn)測(cè)試報(bào)告有效的電子回執(zhí)后，即成功建立正式傳輸ICSR的數(shù)據(jù)連接。
2.提交正式報(bào)告:
(1)填寫《ICSR電子傳輸賬號(hào)申請(qǐng)表》，發(fā)送至E2Btest@cde.org.cn，注冊(cè)用于個(gè)例安全性報(bào)告的電子傳輸?shù)恼劫~號(hào)。詳見附表。
(2)藥品審評(píng)中心工作人員收到郵件申請(qǐng)后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評(píng)中心建立電子傳輸鏈接：
①藥品審評(píng)中心的聯(lián)系方式（針對(duì)ICSR電子傳輸相關(guān)事宜，使用E2Btest@cde.org.cn郵件聯(lián)系）；
②藥品審評(píng)中心接收正式報(bào)告的URL，企業(yè)需配置URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換（electronicdata interchange, EDI）模塊中；
③藥品審評(píng)中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方EDI模塊所在服務(wù)器上；
④藥品審評(píng)中心在電子傳輸過程中的識(shí)別ID，這個(gè)ID對(duì)應(yīng)的是E2B（R3） 規(guī)范中的元素N.2.r.3 信息接收者標(biāo)識(shí)符，企業(yè)需要將此ID配置入發(fā)送方的EDI模塊中，用于標(biāo)識(shí)傳輸文件的接收方為藥品審評(píng)中心。
(3)用戶收到郵件后發(fā)送一份正式的ICSR報(bào)告，驗(yàn)證模塊間的對(duì)接有效且可以傳輸符合E2B（R3）要求的電子文檔，當(dāng)收到藥品審評(píng)中心確認(rèn)正式報(bào)告有效的電子回執(zhí)后，即成功建立正式傳輸ICSR的數(shù)據(jù)連接。
方式二：通過申請(qǐng)人之窗上傳XML文件提交步驟
1.提交測(cè)試報(bào)告
(1)用戶在其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份XML格式的測(cè)試ICSR。
(2)注冊(cè)藥品審評(píng)中心的申請(qǐng)人之窗賬號(hào)。
(3)將上述ICSR作為郵件附件發(fā)送到E2Btest@cde.org.cn，郵件主題標(biāo)明“E2B（R3）測(cè)試報(bào)告”，郵件正文中聲明是測(cè)試用途的報(bào)告，并且提供：
①XML文件中企業(yè)的唯一的識(shí)別ID（這個(gè)ID對(duì)應(yīng)的是E2B（R3）規(guī)范中的元素N.2.r.2信息發(fā)送者標(biāo)識(shí)），藥品審評(píng)中心將會(huì)把此ID配置入系統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時(shí)對(duì)企業(yè)的唯一標(biāo)識(shí)；
②企業(yè)名稱、申請(qǐng)人之窗的賬號(hào)和企業(yè)性質(zhì)（是否為合同研究組織或者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商）。
③ICSR電子傳輸賬號(hào)申請(qǐng)表。
2.提交正式報(bào)告
(1)用戶在其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份XML格式的正式ICSR。
(2)將如下信息作為郵件附件發(fā)送到E2Btest@cde.org.cn，郵件主題標(biāo)明“E2B（R3）正式報(bào)告”，郵件正文中聲明是正式的報(bào)告，并且提供：
①XML文件中企業(yè)的唯一的識(shí)別ID（這個(gè)ID對(duì)應(yīng)的是E2B（R3）規(guī)范中的元素N.2.r.2信息發(fā)送者標(biāo)識(shí)），藥品審評(píng)中心將會(huì)把此ID配置入系統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時(shí)對(duì)企業(yè)的唯一標(biāo)識(shí)；
②企業(yè)名稱、申請(qǐng)人之窗的賬號(hào)和企業(yè)性質(zhì)（是否為合同研究組織或者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商）。
③ICSR電子傳輸賬號(hào)申請(qǐng)表。
(3)登陸申請(qǐng)人之窗，在相應(yīng)欄目?jī)?nèi)提交正式的ICSR。
三、藥品審評(píng)中心對(duì)ICSR進(jìn)行接收并校驗(yàn)
藥品審評(píng)中心收到企業(yè)傳輸來的ICSR后，會(huì)發(fā)送第一個(gè)回執(zhí)，表明用戶傳輸成功且藥品審評(píng)中心已收到該報(bào)告。下一步，系統(tǒng)將對(duì)ICSR進(jìn)行二次校驗(yàn)以確定是否滿足E2B（R3），并且藥品審評(píng)中心將根據(jù)二次校驗(yàn)結(jié)果返回第二個(gè)關(guān)于ICSR合規(guī)性的回執(zhí)；對(duì)文件中E2B（R3）要求的一些可容性缺失或錯(cuò)誤，藥品審評(píng)中心的回執(zhí)中也將列明。
對(duì)于不滿足E2B（R3）最基本要求的報(bào)告，系統(tǒng)將拒絕接收，并發(fā)送拒收的回執(zhí)給發(fā)送方。
四、藥品審評(píng)中心對(duì)測(cè)試ICSR發(fā)送回執(zhí)
1.用戶如遞交后24小時(shí)內(nèi)并未收到藥品審評(píng)中心的任何回執(zhí)，則說明網(wǎng)絡(luò)連接失效，需測(cè)試和藥品審評(píng)中心的網(wǎng)絡(luò)連接是否斷開。
2.用戶如果遞交后收到拒收的回執(zhí)，則應(yīng)該參考回執(zhí)中指出的E2B（R3）傳輸錯(cuò)誤內(nèi)容修改案例，在相關(guān)法規(guī)規(guī)定的案例遞交時(shí)限內(nèi)再次遞交；并且再次遞交時(shí)必須采用一個(gè)新的唯一的文件標(biāo)識(shí)符（而非案例標(biāo)識(shí)符）重新提交ICSR。
五、注意事項(xiàng)
1.藥品審評(píng)中心所接收的ICSR傳輸是基于AS2 (HTTPS)傳輸協(xié)議。
2.ICSR文件附件：在一個(gè)ICSR中，可以提供多個(gè)文件標(biāo)題（C.1.6.1.r）和文獻(xiàn)標(biāo)題（C.4.r.1）以及相關(guān)材料。ICSR附件可被看作是采用base 64 編碼的嵌入式文件，藥品審評(píng)中心允許的文件附件格式為PDF。
3.若用戶在ICSR電子傳輸賬號(hào)申請(qǐng)表中填寫的信息與藥品審評(píng)中心申請(qǐng)人之窗的信息不一致，藥品審評(píng)中心將拒收其ICSR電子傳輸賬號(hào)申請(qǐng)表。
附表
ICSR電子傳輸賬號(hào)申請(qǐng)表
注：通過申請(qǐng)人之窗上傳ICSR時(shí)，不需填寫“用戶必須提供的電子傳輸參數(shù)”。
而通過Gateway to Gateway的方式提交，則必須填寫電子傳輸參數(shù)。
京公網(wǎng)安備 11010802020656號(hào)